时间: 2022年08月06日 15:50 | 作者:朗依制药 | 来源: 医药资讯| 阅读: 72次
恶性肿瘤是目前全球面临的最大问题之一,在每年引发死亡的各类致死因素中,恶性肿瘤排在首位.中国由于环境恶化以及饮食等方面的原因,患恶性肿瘤人数也正在逐年上升[].当前对于肿瘤的治疗方式包括手术切除、放疗、化疗等[-].但是由于肿瘤细胞生长迅速、易转移以及对放化疗的抵抗等生物学特性[-],常规治疗方案很难将肿瘤细胞完全清除,因此经常会出现肿瘤复发的情况.而且放疗、化疗等治疗手段因为靶向性不强,对正常的细胞也具有杀伤作用,因而这些治疗手段虽然能有效杀死肿瘤细胞,但是对患者也会造成很大的伤害.靶向性强、副作用小的治疗方法成为人们寻找的目标,免疫治疗由此登上舞台.免疫治疗针对的对象与常用的手术及放化疗有所不同,常规的治疗手段针对的是恶性肿瘤细胞[10-14],而免疫治疗针对的对象主要是免疫细胞.免疫治疗通过抑制免疫负调控因子,激活免疫系统,增强免疫细胞对肿瘤的识别和杀伤,从而实现清除肿瘤的目的[].相对于当前的治疗方式来说,免疫治疗具有疗效好、持续时间长的优点,因此也是当前最受期待的治疗方式.
2021年10月1日,瑞典卡罗琳斯卡医学院在斯德哥尔摩宣布,将2021年诺贝尔生理学或医学奖授予美国免疫学家詹姆斯·艾利森(James P Allison)和日本免疫学家本庶佑(Tasuku Honjo),网易,以表彰他们在肿瘤免疫领域做出的重要贡献.詹姆斯·艾利森主要研究领域涉及T细胞抗原受体复合物、协同刺激分子受体以及刺激T细胞的其他分子等方面.他重点关注于找到促使幼稚T细胞分化的信号分子以及抗原性受体分子在T细胞功能性失活或者激活过程的作用.詹姆斯·艾利森最重要的贡献是于1995年发现了CTLA-4可以作为抑制T细胞反应的抑制分子并将其应用到肿瘤上,首次证明了抗体阻断T细胞抑制分子(CTLA-4)可显著增强抗肿瘤免疫作用和肿瘤排斥[-].这是一个非常经典的实验:首先在BALB/c小鼠体内接种小鼠来源的肿瘤细胞,再通过腹腔注射的方式加入CTLA-4抗体,以阻断CTLA-4信号.最后发现注射CTLA-4抗体组与对照组相比,可以显著抑制肿瘤的生长,并且接受治疗的小鼠对新植入的肿瘤细胞也产生了免疫力.这项经典实验证明:阻断能够抑制T细胞反应的CTLA-4信号,可以激活体内的免疫系统,增强肿瘤免疫,更好地发挥肿瘤排斥的作用.这种通过阻断T细胞抑制信号途径来释放机体抗肿瘤免疫反应,为临床带来益处的方法被詹姆斯·艾利森称为检查点阻断免疫新疗法,为今后靶向T细胞抑制途径的药物开发奠定了非常重要的基础.这些通过靶向免疫检查点的疗法已经被标记为“免疫检查点疗法”.这项工作最终推动了Ipilimumab(YervoyTM)的临床开发,并于2021年被美国食品药品管理局(FDA)批准用于转移性黑色素瘤的治疗.另一位获奖者是日本京都大学本庶佑(Tasuku Honjo)教授,他于1992年首先鉴定出PD-1为活化T淋巴细胞上的诱导型基因[],其后续研究揭示了PD-1是免疫反应的负调节因子[-].这一发现为PD-1阻断建立癌症免疫治疗原理做出了重大贡献,曾在2021年被《科学》(Science)评为年度十大科学突破之首.CTLA-4和PD-1发挥作用原理详见.免疫检查点的发现,为肿瘤免疫治疗打开了一扇新的大门,通过对免疫检查点的抑制,增强T淋巴细胞的免疫活性,最终增强机体免疫系统对于肿瘤的杀伤作用.免疫检查点治疗为肿瘤治疗提供了全新的治疗方式和有效的治疗手段,由于免疫检查点治疗是对免疫细胞的活化和增强杀伤效率,不容易形成肿瘤的突变和耐药,能够实现长效地治疗肿瘤,具有广阔的应用前景.
Fig. 1
The role of CTLA-4/PD-1 in T cell immune response
图 1
CTLA-4/PD-1在T细胞免疫应答中的作用
1987年,法国科学家利用细胞毒性T细胞(cytotoxic lymphocyte,CTL)cDNA文库,首次鉴定出小鼠CTLA-4基因,发现该基因定位于小鼠1号染色体上,编码一个包含223个氨基酸残基的免疫球蛋白.该蛋白质主要表达于活化的淋巴细胞表面,在细胞毒性T细胞诱导模型中出现与T细胞介导的细胞毒性共同被诱导的情况[].第二年,人CTLA-4基因也被克隆,定位于人2q33,其编码的蛋白质与小鼠CTLA-4同源性达到了76%.并且两者胞质内结构域几乎完全相同,如此高的种间同源性也暗示了胞质结构域在CTLA-4生物学功能方面发挥了重要的作用[].研究表明,激活成熟T细胞需要两个信号.第一个是通过T细胞受体(T cell receptor,TCR)传递的,第二个是通过共刺激受体来传递的,这些受体结合了抗原呈递细胞(antigen-presenting cell,APC)上的各种配体,从而实现信号的传递[].CTLA-4是T细胞表面受体,并且其与CD28具有较高的同源性,最后结果证实CTLA-4也可以结合CD28的配体B7[].随后的多篇文章也均报道了CTLA-4可以结合B7-1和B7-2,CD28/CTLA-4/B7在T细胞活化过程中具有作用,但是CTLA-4在T细胞活化过程中的具体角色却犹未可知,直到1995年,詹姆斯·艾利森等[]发现CTLA-4具有与CD28相反的功能.当使用anti-CTLA-4封闭掉CTLA-4之后,经过外界anti-CD3/anti-CD28刺激的T细胞增殖能力大为提高.而单独封闭掉CTLA-4对于T淋巴细胞的增殖没有影响.证实了CTLA-4参与免疫抑制信号的传递,是一个重要的免疫抑制分子.在免疫系统激活的同时,CTLA-4也会相应地诱导表达升高,从而抑制过激的免疫反应.1996年,詹姆斯·艾利森等[]在小鼠体内首次证实了通过腹腔注射CTLA-4抗体阻断CTLA-4信号可以有效增强小鼠抗肿瘤活性,开创了免疫检查点治疗的先河.此后,针对CTLA-4靶点进行阻断的临床试验便如火如荼地展开,但是前期的研发进程并不顺利,通过免疫治疗的临床试验多以失败告终,很多公司因此不敢再进行投资.但是詹姆斯·艾利森并未放弃,他们积极地寻找投资进行CTLA-4抗体药物的开发,终于在2021年3月25日,CTLA-4抑制药物Ipilimumab获美国食品药品管理局(FDA)批准上市,成为世界上第一个获批的免疫检查点抑制药物.
1.2 PD-1/PD-L1